ホッグ1

Scientific Reports volume 13、記事番号: 13539 (2023) この記事を引用

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トリコスポロン アサヒは、免疫不全患者に重篤な、場合によっては致死的な感染症を引き起こす日和見病原性真菌です。 マイトジェン活性化プロテインキナーゼである Hog1 は、いくつかの病原性真菌のストレス耐性を制御しますが、T. asahii におけるその役割は調査されていません。 今回、我々は、hog1 遺伝子欠損 T. asahii 変異体が、高温、細胞膜ストレス、酸化ストレス、抗真菌薬に感受性があることを実証しました。 hog1 遺伝子欠損 T. asahii 変異体の増殖は 40 °C で遅延しました。 hog1 遺伝子欠損 T. asahii 変異体は、グルコースが豊富な条件下では、ドデシル硫酸ナトリウム、過酸化水素、メナジオン、メタンスルホン酸メチル、紫外線曝露、およびアンホテリシン B などの抗真菌薬に対しても感受性を示しました。 グルコース制限条件下では、hog1 遺伝子欠損変異体は NaCl および KCl に対して感受性を示しました。 hog1 遺伝子欠損変異体のカイコに対する毒性は減弱した。 さらに、hog1 遺伝子欠損変異体のカイコ体液中での生存率が低下しました。 これらの表現型は、遺伝子欠損変異体に hog1 遺伝子を再導入することで回復しました。 我々の発見は、Hog1 が T. asahii の細胞ストレス応答の調節に重要な役割を果たしていることを示唆しています。

病原性真菌である Trichosporon asahii は、土壌、ヒトの血液、喀痰、皮膚、糞便、尿から分離されることが多い担子菌酵母です 1,2,3,4,5,6。 T. asahii は免疫不全患者に重度の真菌感染症を引き起こし 7,8、T. asahii によって引き起こされる深在性真菌症の死亡率は、別の病原性真菌である Candida albicans によって引き起こされる感染症の死亡率よりも高い (80% 対 40%)9。 エキノカンジン系抗真菌薬であるミカファンギンは、真菌感染症が疑われる患者の治療に使用されます。 感染が T. asahii によって引き起こされる場合、T. asahii はミカファンジンに対して耐性があるため、重篤な感染症が発症します10,11。 アムホテリシン B およびアゾール耐性の T. asahii 株も患者から分離されています 12,13。 したがって、T. asahii によって引き起こされる感染症は臨床現場で問題となっています8。

Hog1 を介したシグナル伝達経路は、いくつかの種類のストレッサーに対する真菌の耐性に関与しています 14、15、16。 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) である Hog1 タンパク質は、環境ストレスに応答して細胞質から核に移行し、複数の転写因子と連携して作用してストレス耐性に関連する遺伝子の発現を調節します 15,16。 Hog1 を介したストレス耐性と遺伝子制御も、病原性真菌クリプトコッカス ネオフォルマンスの毒性に影響を与えます 17、18、19。 Hog1 タンパク質は、さまざまなストレッサーに対する耐性を高め、酵母から菌糸体への形態変化を制御することにより、宿主に対する C. albicans の病原性に関与しています 20、21、22、23、24。 さらに、ストレス応答システムは、C. albicans の形態学的変化に関連しています 25、26、27、28。 しかし、T. asahii のストレス耐性と病原性における Hog1 の役割は不明のままです。

T. asahii の毒性の根底にある分子機構を解明するために、カイコ感染モデルと遺伝子欠損 T. asahii 変異体の構築方法が確立されました 29,30。 感染実験に無脊椎カイコモデルを使用することは、カイコを大量に飼育するのに低コストであり、その使用に関連する倫理的問題が少ないため、非常に有利です 31,32。 T. asahii 臨床分離株の毒性は、グループ内の動物の半数を殺すのに必要な病原体の用量である半最大致死量 (LD50) を計算することによって定量的に評価できます 29。 T. asahii の遺伝子欠損変異体を生成するために、効率的な遺伝子ターゲティング システムが開発されました 30,33。 カルシウムカルモジュリン活性化ホスファターゼであるカルシニューリンの遺伝子欠損 T. asahii 変異体は、カイコに対する毒性の低下を示します 34。 これらの知見は、カイコ感染モデルと遺伝子操作システムからなる評価系が、T.asahii感染の分子機構の解明に有用であることを示している。